Apuntes Infectología

Hanta

Síndrome cardio-respiratorio producido por el virus Hanta (Andes, ANDV), zoonosis transmitida desde roedores (ratón cola larga). Endémica en Chile, mayor incidencia en verano.

Personas sanas (hombre joven) con síndrome febril, mialgia, cefalea y síntomas gastrointestinales, que evoluciona rápidamente a compromiso cardiorrespiratorio. Destaca la ausencia de síntomas respiratorios altos (sin rinorrea).

Para sospechar el diagnóstico debe existir el antecedente de riesgo (posibilidad de exposición a roedores silvestres, orina u deposiciones; o contacto con persona confirmada en las últimas 6 semanas), con un cuadro clínico compatible.

Al laboratorio destaca hemoconcentración, trombocitopenia (particularmente <100.000) e inmunoblastos > 10% (linfocitos atípicos). Radiografía de tórax con congestión pulmonar (líneas B, infiltrados bilaterales).

Existen test rápidos (inmunocromatografía) que deben estar aprobados por el ISP, pero no son confirmatorios. La confirmación puede ser por IgM (en general aparece en la fase cardiopulmonar) o PCR.

Debe trasladarse a centro con UCI, idealmente con disponibilidad de ECMO. El manejo requiere de soporte (oxigenoterapia, VMI, soporte hemodinámico, restricción de aporte de volumen por alteración permeabilidad, eventualmente ECMO), uso de antibióticos mientras no se haya confirmado el diagnóstico de Hanta (cobertura tipo NAC ATS IV con Ceftriaxona + Azitromicina / Levofloxacino). No se benefician del uso de corticoides. Existe rol del plasma inmune, existiendo un protocolo ministerial para su administración.

Es una enfermedad de notificación obligatoria inmediata (es decir, ante la sospecha). Notificar en https://epivigila.minsal.cl

Guía de manejo MINSAL.

Guía de plasma inmune MINSAL.

Leptospirosis

Zoonosis producida por espiroquetas del género Leptospira (principalmente L. interrogans). Patología frecuentemente subdiagnosticada.

La infección en humanos se produce por contacto con agua o terrenos húmedos contaminados (lo más frecuente), o por contacto directo con el reservorio animal (perros, bovinos, equinos, porcinos, roedores). Se han descrito brotes relacionados con agua contaminada (ej: atletas en triatlón por contaminación en lagos).

La bacteria penetra piel o mucosas, pasando a la sangre y luego a los distintos órganos. Su período de incubación es de 2 a 20 días, con un promedio de 7 días. El principal mecanismo fisiopatológico de la leptospirosis es la vasculitis.

Sus manifestaciones clínicas va desde cuadros asintomáticos hasta cuadros graves. En general, la fiebre siempre está presente, acompañada de cefalea y mialgias (“dolor en pantorrillas”); existiendo además compromiso de órganos que puede agruparse en:

1. Compromiso hepático: hepatomegalia e ictericia.
2. Compromiso renal: AKI reversible secundaria a vasculitis. Síndrome nefrótico.
3. Compromiso pulmonar: Hemorragia intersticial / intra-alveolar, con hipoxia, insuficiencia respiratoria y hemoptisis. Radiografía con infiltrados reticulo-nodulares.
4. Compromiso meníngeo: Meningitis linfocítica.
5. Compromiso ocular: Hemorragia subconjuntival y uveitis.

Cuando se producen compromisos multisistémico grave se conoce como enfermedad de Weil (se describe asociado al desarrollo de ictericia), es poco frecuente (5 a 10% de los casos sintomáticos).

El diagnóstico puede realizarse por aislamiento de las leptospiras en cultivos (sangre, tejidos, LCR u orina, que requieren cultivos especiales de larga duración en ambiente oscuro), PCR (sangre) o serología que demuestre la seroconversión.

El diagnóstico diferencial debe plantearse según el síndrome de manifestación clínica:

• Síndrome febril: influenza, triquinosis.
• Síndrome ictérico: hepatitis viral.
• Síndrome renal: otras causas de AKI. Considerar vasculitis de asociarse a compromiso pulmonar hemorrágico (Sd. riñón pulmón).
• Síndrome hemorragíparo: fiebres hemorrágicas virales (dengue, SCP por hanta).
• Síndrome meníngeo: meningitis virales u otras con LCR de predominio linfocítico.

Las leptospiras son sensibles a Penicilina, con buena respuesta a Ceftriaxona la cual probablemente es administrada de forma empírica en los cuadros graves. Pueden presentar reacción de Herxheimer al igual que en el tratamiento de la sífilis (alza térmica y exacerbación del cuadro al iniciar tratamiento antibiótico, por liberación de endotoxinas).

Circular Vigilancia y Control Leptospirosis.

Fiebre Tifoídea

Malaria o Paludismo

Es una ENO inmediata frente a caso sospechoso.
Guía MINSAL de Malaria en Chile

Consideraciones en Chile

Chile es un país certificado como libre de malaria, al no presentar transmisión local por más de una década. Sin embargo, existen casos importados de malaria. El 2012 hubieron 10 casos totales.

Debe considerarse en el diferencial de fiebre inexplicada, particularmente en viajeros. En un paciente proveniente de África (viajero o migrante), P. falciparum será probablemente la especie involucrada, de alta letalidad, por lo que debe manejarse como una emergencia médica.

No olvidar que si bien la incubación mínima son 7 días, puede darse entre 1 a 4 semanas, e incluso meses o años después en contexto de hipnozoítos. El síntoma más común es la fiebre, y lo llamativo es la sincronización cada 48-72 horas si el paciente no recibe tratamiento.

En Chile, ante la sospecha, debe enviarse muestras a Parasitología del ISP, donde se utiliza un algoritmo diagnóstico basado en inmunocromatografía, técnicas moleculares y observación de grota gruesa y frotis.

De no confirmarse el diagnóstico pero persistir la sospecha, deben tomarse nuevas muestras cada 12 horas, idealmente cuando haya fiebre.

En caso de alta sospecha sin disponibilidad de métodos diagnósticos, contactar médico parasitólogo o infectológo para determinar si es preferible iniciar un tratamiento empírico.

Definición

Enfermedad causada por cinco especies del parásito unicelular eucarionte Plasmodium, principalmente por las variantes P. falciparum (principal causante de morbimortalidad en África) y P. vivax.

Se considera una enfermedad asociada a la pobreza, ya que las malas condiciones aumentan su riesgo, sino también perpetúa la pobreza al afectar niños, debilitando su educación y produciendo secuelas neurológicas en un período critico de su desarrollo, retrasando el desarrollo de los países.

Epidemiología

La malaria es una enfermedad de alta mortalidad, con un estimado de 214 millones de casos en 2015 (el 88% en África, <1% en América central y del sur), con una mortalidad entre 400.000 y 600.000 personas al año, concentrada en fetos de mujeres embarazadas y niños menores de 5 años (los niños > 6 meses son particularmente susceptibles por pérdida de anticuerpos maternos y ausencia de anticuerpos propios).

El Anopheles con capacidad de transmitir Malaria está distribuido en todo el mundo, sin embargo existen zonas claras de riesgo, las que difieren según el agente.

Ciclo

Estos parásitos son transmitidos al humano a través de mosquitos del género Anopheles, los que al alimentarse de la sangre humana inyectan esporozoítos infecciosos de Plasmodium, el que viaja hasta el hígado, ingresando al interior del hepatocito. Este proceso dura entre 30 a 60 minutos.

Cada esporozoíto puede generar miles de merozoítos al interior del hepatocito (denominado esquizonte), hasta provocar su lisis con lo que salen a la circulación sanguínea (lo que demora 6 a 7 días), ingresando a los glóbulos rojos para replicarse hasta que destruyen al GR (4 a 8 días) y salen a la circulación, infectando nuevos glóbulos rojos. Una porción de estos merozoítos tienen una diferenciación sexual hacia gametocitos, los cuales son capturados por un nuevo Anopheles al alimentarse de sangre de un humano infectado, teniendo un ciclo de reproducción sexual en su interior, generando nuevos esporozoítos, listos para infectar a un nuevo humano.

Una característica propia del P. vivax es la existencia de una forma durmiente llamada hipnozoíto, que permanece en el hígado de su huésped durante años, pudiendo re-activarse posteriormente.

Fisiopatología

La etapa sintomática de la Malaria ocurre en la fase de glóbulo rojo de la infección por Plasmodium.

La invasión al interior de los glóbulos rojos o reticulocitos es diferencial por especie: el P. falciparum invade GR y reticulocitos, permitiéndole una mayor carga parasitaria, mientras que el P. vivax solo invade reticulocitos, que son mucho menos abundantes.

La replicación al interior del glóbulo rojo o reticulocito es exponencial, y requiere de grandes cantidades de nucleotidos para la síntesis de ADN y ARN. Para esto, el Plasmodium digiere la hemoglobina del GR, produciendo un subproducto llamado haem, que es tóxico para el parásito y que es polimerizado por mecanismos no del todo conocidos. Algunos antimaláricos actúanos inhibiendo la polimerización del haem, facilitando el efecto tóxico descrito.

Existen algunas hemoglobinopatías y polimorfimos que protegen contra la malaria:

• Talasemia
• Anemia de células falciformes
• Mutación del antígeno Duffy.
• Déficit de glucosa-6-fosfato-deshidrogenasa: produce anemia hemolítica en pacientes tratados con primaquina, utilizada para el tratamiento de la fase latente de la malaria por P. vivax.

La fisiopatología de las complicaciones de la malaria responde a obstrucción microvascular (de capilares) causada por la presencia de GR con parásitos.

Cuadro Clínico

Los síntomas comienzan 7 a 10 días posterior a la mordedura del mosquito Anopheles.

El cuadro clínico de Malaria se clasifica en:

• Asintomática: causada por cualquier tipo de Plasmodium. Hay parasitemia pero no hay síntomas.
  
• No complicada: causada por cualquier tipo de Plasmodium. Síntomas inespecíficos: fiebre, calofríos, sudoración, cefalea, nauseas/vómitos, diarrea y anemia; sin hallazgos de disfunción severa de órgano en el laboratorio. La fiebre se sincroniza cada 48-72 horas, consistente con el período de replicación al interior del glóbulo rojo.
  
  
• Severa (complicada): frecuentemente causada por Plasmodium falciparum. Además de lo anterior, puede provocar anemia severa y daño de órgano blanco, incluyendo compromiso de conciencia (malaria cerebral), complicaciones pulmonares, hipoglicemia y AKI. Se asocia con altas cargas de parásitos en sangre (hiperparasitemia). Revisar guía minsal para los criterios de gravedad formales.
  
  Al examen físico: esplenomegalia.
  Al laboratorio, evidencia de hemólisis: anemia, trombocitopenia, hipoglicemia, hemoglobinuria, hiperbilirrubinemia, AKI.

Diagnóstico

El diagnóstico siempre es urgente.

Requiere demostración de la presencia de parásitos, a través de:

1. Microscopía de luz: Hemograma con frotis y gota gruesa, con tinción de Giemsa.

2. Test diagnóstico rápido (RDT). No sustituyen a la microscopía, son un tamizaje inicial.

3. Pruebas de diagnóstico molecular.

En Chile, ante la sospecha, debe enviarse muestras a Parasitología del ISP, donde se utiliza un algoritmo diagnóstico basado en inmunocromatografía, técnicas moleculares y observación de grota gruesa y frotis.

De no confirmarse el diagnóstico pero persistir la sospecha, deben tomarse nuevas muestras cada 12 horas, idealmente cuando haya fiebre.

En caso de alta sospecha sin disponibilidad de métodos diagnósticos, contactar médico parasitólogo o infectológo para determinar si es preferible iniciar un tratamiento empírico.

Diagnóstico diferencial

1. Infecciones tropicales febriles: dengue, chikungunya.
2. Leptospirosis
3. Fiebre tifoídea
4. Sepsis: meningitis bacteriana.

Tratamiento

En la medida no se haya confirmado el diagnóstico, tratamiento antibiótico empírico.

Debe ser personalizado al tipo de Plasmodium identificado y las manifestaciones de la enfermedad (no complicada v/s severa; consciente v/s comprometido de conciencia).

Las terapias basadas en artemisinas (ACTs) han resultado claves ante la aparición de cepas de P. falciparum resistentes a cloroquina y sulfadoxina-pirimetamina. Consisten en una combinación de derivado de artemisina (DHA, artesonaste o artemeter) y derivado de quinina.

1. Malaria por P. falciparum
   1. No complicada: ACTS vía oral. Bien toleradas, alta respuesta parapsicológica (>94% de pacientes sin parasitemia a los 28 días). En Chile, la primera elección es Malarone (Atovaquona-proguanil) o Lariam (Mefloquina), pero en caso de haber recibido profilaxis, no debe utilizarse el mismo medicamento.
      
   2. Complicada / Compromiso de conciencia: Artesunato inyectable, se administra EV o IM. De no estar disponible, puede utilizarse Quinina EV.
      
2. Malaria por P. vivax
   1. No complicada: Cloroquina o ACT. En Chile, se utiliza Cloroquina, en caso de sospecha de resistencia, Malarone o Lariam.
      
   2. Adicionalmente, se quiere tratamiento con Primaquina por 14 días (contraindicado en embarazadas y personas con déficit de G6PD) para erradicar los hipnozoitos. Requiere medición de la actividad de la G6PD.

Quimioprofilaxis

Se utiliza en personas que estarán temporalmente expuestas (turistas, militares). Existen tres alternativas:

1. Atovaquona-proguanil diario.
2. Doxicilina diaria
3. Mefloquina semanal: efectos adversos psiquiátricos.

Inmunidad

Los esporozoítos inyectados en la piel son fagocitados por células dendríticas y se produce presentación antigénica. De alguna forma, algunos esporozoítos serían capaces de escapar al sistema inmune y llegar al hígado, desde donde empieza su ciclo.

La inmunidad ocurre al producir IgG contra proteínas de superficie de los esporozoítos (bloqueando invasión hepática) y merozoítos (bloqueando la invasión de glóbulos rojos).

En áreas de alta transmisión local, los adultos desarrollan inmunidad parcial, la cual tiene una duración limitada (aproximadamente 2 años).

Esto último es un problema en individuos que originalmente han desarrollado inmunidad, emigran de la zona de alta transmisión de malaria, y luego re-ingresan años después (ej: visitar a la familia), presentando cuadros de mayor severidad.

Medidas de prevención y reducción de morbilidad en población vulnerable

1. Redes tratadas con insecticidas (reducción del 69%)
2. Terapias basadas en artemisina (ACTs, 21%), particularmente ante la aparición de cepas de P. falciparum resistente a cloroquina y sulfadoxina-pirimetamina. Es la droga de elección en zonas de malaria, produciendo un rápido clearance parasitario y tasas de curación > 98% (definidas como el % de pacientes libres de malaria a 28 días)
3. Uso de spray insecticida al interior de recintos cerrados (10%)

Comparación tipos de Plasmodium.

P. falciparum: ingresa a glóbulos rojos y reticulocitos. Principal causante de morbimortalidad en África. Distribución en áreas tropicales. Se asocia a malaria severa y complicaciones del embarazo. Se trata con ACTs.

P. vivax: Distribución en áreas tropicales y templadas, incluyendo Sudeste asiático, América central y del sur. Además del ciclo descrito, producen hipnozoítos, los cuales son formas que quedan durmientes en el hígado, re-activándose meses a años después de la infección inicial, llevando a recaídas. En sangre ingresan solo a reticulocitos. Se trata con ACTs/Cloroquina, y además requiere Primaquina para erradicar los hipnozoítos.