Portopulmonary hypertension and hepatopulmonary syndrome: a clinician-oriented overview
Mateo Porres-Aguilar*, Jose T. Altamirano#, Aldo Torre-Delgadillo”, Michael R. Charlton+ and Andres Duarte-Rojo1 DOI: 10.1183/09059180.00007211
En pacientes con daño hepático y/o hipertensión portal, la sangre venosa del hígado y sistema porta pueden directamente dañar el endotelio vascular pulmonar, lo que se describe como síndromes de hipertensión porto-pulmonar y síndrome hepato-pulmonar, produciendo importante morbimortalidad, incluyendo el trasplante hepático.
Hipertensión porto-pulmonar (HPOP):
Definición:
Hipertensión de la arteria pulmonar(HAP) asociada conhipertensión portal(HTP), independiente de si la hipertensión portal se debe a una enfermedad hepática subyacente.
Inicialmente estuvo categorizada como HAP secundaria, actualmente la OMS la reconoce como entidad propia. Criterios actuales incluyen (ambos):
- Presencia de hipertensión portal (ya sea inferidapor la presencia de esplenomegalia, trombocitopenia, shunts porto-sistémicos, várices esofágicas o anormalidades de la vena porta versus medicioneshemodinámicas), pero no necesariamente cirrosis.
- Medidas hemodinámicas obtenidas por cateterización del corazón derecho incluyendo una presión promedio de la arteria pulmonar > 25 mmHg en reposo, mean pulmonary capillary wedge pressure< 15mmHg y una resistencia vascular pulmonar >240 dyn*s*cm-5.
Epidemiología:
- Prevalencia entre 6 y 8% de pacientes con DHC que llegan a transplante.
- Se diagnostica en promedio 4 a 7 años posterior al diagnóstico de HTP.
- Generalmente se presenta en la 5ta década de la vida (versus la 3era-4ta década de la vida en la HTP idiopática).
- Más frecuente en mujeres con enfermedad hepática autoinmune.
- Infección por virus hepatitis C está relacionada negativamente.
- No tiene asociación con el CHILD ni el MELD del paciente.
- El registro REVEAL (3000 pacientes con HAP) mostró una frecuencia del 5% en pacientes con HAP.
Fisiopatología:
La HPOP es distinta histológicamente que la HAP idiopática: la vasculatura pulmonar tiene fibrosis intimal, hipertrofia de las células del músculo liso y fibroblastos, trombosis in situ y lesiones plexiformes resultante de endotelización intraluminal o micro aneurismas.
El mecanismo propuesto es que:
- Hay un aumento del flujo de sangre (aumento del gasto cardíaco) en DHC causa stress mecánico sobre la pared vascular, que lleva a una desregulación de las sustancias vasoactivas, angioproliferativas llevando a los cambios arteriopáticos descritos.
- Los shunts porto-sistémicos y la capacidad fagocítica disminuida del hígado permiten que las bacterias circulantes y las endotoxinas bacterianas del tracto gastrointestinal lleguen a la circulación pulmonar, donde ocurre fagocitosis pulmonar que podría estar asociada.
- Los shunts porto-sistémicos permiten que lleguen sustancias vaso activas de la circulación esplácnica a la circulación pulmonar, con efectos deletéreos.
Del punto de vista molecular, se atribuye al rol vasoconstrictor y vaso proliferativo de la endotelina-1 (niveles aumentados en DHC), el upregulation de mediadores neurohumorales como el tromboxano b-1, IL-6 y serotonina, además de la disminución de mediadores vasodilatadores como el óxido nítrico. Se ha demostrado déficits de la Prostaciclina Sintaza.
Manifestaciones clínicas:
Anamnesis:
La HPOP no da síntomas por si mismo, y los que da se relacionan al DHC y HTP subyacente. Esto es aún más difícil dado que es común la presencia de patología cardiopulmonar primaria como IC o Enfermedad pulmonar obstructiva/restrictiva concomitante.
El motivo de consulta más frecuente es disnea en ejercicio, pero este síntoma generalmente es debido a otras causas como ascitis refractaria con alteración de la mecánica ventilatoria, hidrotórax hepático, anemia y/o sarcopenia/falta de condicionamiento.
Otros síntomas comunes incluyen fatiga, debilidad generalizada, lipotimia y ortopnea.
En etapas avanzadas, la HPOP puede dar dolor torácico opresivo, disnea de reposo, síncope o incluso hemoptisis.
Examen físico:
- PVC aumentada
- Aumento del componente pulmonar del segundo ruido
- Soplo holosistólico de regurgitación tricuspídea o insuficiencia pulmonar (soplo de Graham-Steele).
- Right valvular heavecon signos de insuficiencia cardíaca derecha (tercer o cuarto ruido).
- Hígado pulsatil durante la palpación abdominal.
- Edema de EEII fuera de proporción a la ascitis. (signos de IC derecha).
- Estigmas de daño hepático crónico e hipertensión portal:
- Esplenomegalia
- Ascitis
- Telangiectasias
- Ictericia de esclera y mucosas
- Eritema palmar
- Ginecomastia
- Asterixis
Evaluación diagnóstica y clasificación:
El diagnóstico diferencial incluye: HAP idiopática, HP asociada a enfermedades del colágeno, infección por VIH, TEP crónico e HP secundaria a patología del corazón izquierdo y enfermedades pulmonares crónicas.
ECG:
- Desviación del eje a derecha
- Hipertrofia Auricular Derecha
- Hipertrofia Ventricular Derecha
- Patrón de sobrecarga de Ventrículo Derecho
- Bloqueo Completo de Rama Derecha
Radiografía de Tórax:
- Crecimiento de cavidades derechas.
- Dilatación de las arterias pulmonares.
Pruebas de función pulmonar:
- Disminución de la DLCO.
- Scanner V/Q generalmente normal versus defectos de perfusión segmentaria (patrón en mosaico) que son sugerentes de TEP crónico.
GSA:
- Diferencia alveolo-arterial elevada
- Hipoxemia leve a moderada
- Disminución del CO2 (<30mmHg).
Ecocardiograma: es el test más importante. La ESC recomienda el ecocardiograma en todo paciente sintomático con DHC, y de forma rutinaria como parte de la evaluación para transplante debido a la alta morbimortalidad de transplantar pacientes con HPOP.
- Cálculo de la presión de sístole del ventrículo derecho (RVSP), ya que permite identificara los pacientes que requerirán cateterismo del corazón derecho (CCD).
- Valores bajo 30 mmHg descartan HPOP, sobre 50 predicen HPOP moderado a severo.
- Entre 30 y 50, debe determinarse la necesidad de CCD caso a caso.
- Muestra insuficiencia pulmonar, hipertrofia de ventrículo derecho, dilatación y disfunción, dilatación de la aurícula derecha que podrían ser signos indirectos de HAP.
Pronóstico y curso clínico:
La HPOP produce estrés progresivo sobre el ventrículo derecho, llevando a disfunción del ventrículo derecho, cor pulmonale crónico progresivo y eventualmente muerte. El grado de disfunción de ventrículo derecho se correlaciona directamente con la sobrevida y mortalidad en HPOP.
Tratamiento:
Las metas del tratamiento de la HPOP son alivio sintomático, mejoría de calidad de vida y capacidad de ejercicio, y la facilitación del transplante hepático.
Terapias generales:
- Se recomienda el uso de bloqueadores de canales de calcio en la minoría de pacientes con HAP idiopática que mostraron una respuesta vasodilatadora importante durante la CCD. En el resto de los pacientes, se ha visto que están contraindicados porque pueden producir vasodilatación mesentérica que empeora la HTP.
- El uso de beta bloqueadores ha demostrado deteriorar la capacidad de ejercicio debido a sus efectos inotrópicos y crono trópicos negativos.
- No se recomienda la anticoagulación de rutina en pacientes con HPOP por el riesgo de HDA de esta población.
- Los diuréticos como furosemida/espironolactona pueden producir alivio sintomático en pacientes con falla derecha debido a HAP y DHC y tienen un rol importante en la HPOP con sobrecarga de volumen y retención de líquidos. Debe monitorizarse ya que los diuréticos pueden disminuir la pre-carga, facilitando falla renal e hipoperfusión sistémica.
- Oxígeno suplementario puede considerarse cuando la HPOP produzca una PaO2 <60 mmHg.
Terapias específicas a la HAP: Análogos de prostaciclinas, antagonistas del receptor de la endotelina e inhibidores de la fosfodiesterasa 5.
- Epoprostenol es la droga más estudiada en HAP y HPOP. No es fácil de administrar, requiere una BIC con CVC con monitorización constante y mantención por enfermería, con riesgos de complicaciones mortales, incluyendo vasoconstricción pulmonar de rebote si la bomba falla.
- Otras alternativas incluyen el iloprost EV, como puente al transplante.
- Bosentan, un antagonista de la endotelina-1, puede ser administrado vía oral: hay estudios que muestran mejoría en los síntomas y capacidad de ejercicio, siendo bien tolerado y sin evidencia de DILI; al igual que Ambrisentan (pero si con riesgo de DILI).
- Los inhibidores de la fosfodiestarasa-5 vía oral como el sildenafil y el tadafilo fueron aprobados recientemente para el tratamiento de la HAP. En HPOP mostraron beneficios hemodinámicos a 3 meses pero no así a 12 meses, pese a lograr mejoría en capacidad de ejercicio y funcional.
- El sildenafil no sería suficiente en pacientes con HPOP severa.
Transplante de Hígado:
- El objetivo es tratar la hipertensión portal subyacente: la presencia de HPOP aumenta el riesgo de morbimortalidad cardiovascular del procedimiento debido a falla ventricular derecha fulminante. Hay predictores hemodinámicos del CCD que predicen la mortalidad intraoperatoria.
- No queda claro si mejoran posterior al transplante
Síndrome Hepato-Pulmonar (SHP):
Definición:
Tríada de:
- Desoxigenación arterial (gradiente PA-aO2 aumentado, CON O SIN hipoxemia)
- Dilatación vascular intrapulmonar
- Daño hepático crónico: desde DHC bien controlado sin cirrosis hasta hipertensión portal no cirrótica y cirrosis. Ha sido descrito en pacientes con daño hepático agudo.
Epidemiología y factores de riesgo:
- Entre 10 a 30% de pacientes evaluados para transplante hepático, pero un 1% de pacientes con DHC fuera del setting de transplante.
- La presencia de shunts intrapulmonares o alteraciones de la oxigenación son más comunes, estándo presentes en un 25-65% de pacientes previo transplante y un 5% de pacientes en el setting fuera de transplante.
- El HPS se diagnostica generalmente en la sexta década de la vida, sin asociación al sexo o etiología del DHC.
- En la mayoría de los estudios no se ha encontrado asociación entre SHP y Child o MELD.
Fisiopatología:
Lo principal del SHP es la vasodilatación intrapulmonar, con la alteración anatómica más destacable siendo la dilatación tanto al nivel pre-capilar como capilar de la circulación pulmonar, particularmente en los lobulos inferiores. También pueden verse anastomosis arteriovenosas no relacionadas a los capilares pulmonares, así como anastomosis porto-pulmonares.
La consecuencia de la vasodilatación intrapulmonar es desoxigenación arterial por tres mecanismos:
- Alteración de la relación V/Q: mecanismo principal, ya que mejora la PaO2 al dar 100% de oxígeno en la mayoría de los pacientes.
- Shunts intrapulmonares
- Limitaciones de la difusión de oxígeno.
Los tres mecanismos contribuyen al paso de sangre mixta a la circulación sistémica.
La circulación hiperdinámica del cirrótico disminuye el tiempo que los GR pasan por la unidad alveolo-capilar, empeorando aún más su oxigenación.
La etiología de la vasodilatación intrapulmonar se piensa está relacionada a un aumento del óxido nítrico intrapulmonar, dado tanto por la NO sintasa endotelial e inducible (NOSe y NOSi).
La relación entre DHC/HTP y aumento del NO no se entiende completamente, pero se cree está relacionada al aumento de la producción hepática de ET-1, que estimula la NOSe; además de un aumento de los mediadores pro-inflamatorios pulmonares y el secuestro de macrófagos en el intravascular pulmonar también llevaría a un aumento de la NOSi y producción de NO, probablemente causado por la traslocación bacteriana y endotoxemia sistémica.
Manifestaciones clínicas:
- Disnea
- La disnea en ejercicio no tiene suficiente especificidad, ya que no ocurre más frecuentemente en el SHP, y probablemente se confunde más con des acondicionamiento físico o fatiga, que son comunes en pacientes con cirrosis.
- Platipnea + Ortodesoxia:
- Platipnea:aumentode la disnea en posición de sentada o de pie, que disminuye al estar acostado. Es el opuesto de la ortopnea.
- Ortodesoxia: desoxigenación al estar de pie, que mejora al estar en decúbito.
- Ocurren porque al pasar del decúbito al sedente se exacerba el mismatch V/Q a través dedisminución de la perfusión de los ápices bien ventilados, y el efecto opuesto en las bases, derivados de los cambios en presión hidrostática y el predominio de dilatacionespulmonares en las bases pulmonares.
- Platipnea + Ortodesoxia se ven en otras condiciones con shunts de derecha a izquierda, como el foramen oval patente.
- Ortopnea: más frecuente que Platipnea + Ortodesoxia.
- Hipocratismo digital
- Cianosis
- Signos de DHC e HTPortal.
Evaluación Diagnóstica: En un paciente con DHC y síntomas de SHP.
GSApara evaluar saturación arterial:
- Deben evaluarse en reposo, con el paciente sentado, con oxígeno ambiental, pero también puede estudiarse:
- Ortodesoxia: disminución de la PaO2 en más de 4mmHg o >= 5% a la posición en supino.
- Aumento de la PaO2 al respirar oxígeno al 100%, que debería ser mayor a 300mmHg.
- Permiten clasificar el SHP de acuerdo al grado de hipoxemia, ya que es el principal determinante pronóstico pero debe considerarse que la hiperventilación refleja hace subestimar el defecto de oxigenación.
- Por lo tanto, debe calcularse el gradiente Alveolo arterial de oxígeno como el parámetro más importante para el diagnóstico precoz de SHP.
- Un gradiente alveolo arterial de oxígeno mayor a 15 mmHg es diagnóstico de HPS (en la práctica debe corregirse por edad o usar mayor a 20mmHg para disminuir falsos positivos), mientras que la PaO2 determina la severidad del SHP.
- Deben considerarse otras causas de aumento del gradiente Aa como por ejemplo hidrotórax, ascitis y atelectasias.
- Fórmula para el corte por edad: PA-Ao2 = 10 + 0.43 (edad -20).
Hipoxemia nocturna debe ser buscada con saturometría de pulso nocturna.
- La saturación por pulsometría de oxígeno (SpO2) no es lo suficientemente precisa para detectar hipoxemia: en una SpO2 de 95% la PaO2 puede variar en más de 10 mmHg en pacientes con cirrosis, y dado la curva de disociación de la Hb, cambios pequeños en la SpO2 se correlacionan con grandes cambios en la PaO2. Estos cambios también se afectan por inspiración profunda, tabaquismo y methemoglobinemia.
- Una saturación >96% excluye una PaO2 <70 mmHg.
Ecocardiograma: hipertrofia auricular izquierda secundaria a circulación hiperdinámica del cirrótico sin otras alteraciones cardíacas.
Ecocardiograma contrastado con burbujas: Método más común para identificar las vasodilataciones del SHP: 10 mL de SF agitado con microburbujas (<90µm en diámetro), que opacan la aurícula izquierda 4 o más latidos después de su aparición inicial en la auricula derecha en pacientes con SHP; mientras que pacientes con shunts D-I la opacificación es en los primeros 3 latidos.
Las embolías paradójicaspueden ocurrir en estos pacientes.
Estudio de patología pulmonar concomitante: pruebas de función pulmonar e imágenes (el SHP puede co-existir con otras enfermedades pulmonares o cardíacas que exacerban los síntomas e hipoxemia).
Radiografía de tórax: normal en pacientes con SHP, pero puede mostrar un aumento del patrón intersticial en las bases causado por los shunts AV en SHP severo.
TAC de Tóraxpuede mostrar dilatación de los vasos pulmonares periféricos en las bases de los pulmones en etapas tempranas del SHP, pero su utilidad es incierta.
DLCOdisminuída.
Otras: Scan de perfusión pulmonar con albúmina macro-agregada para evaluar la severidad de la dilatación intrapulmonar, angiografía pulmonar para caracterizar el tipo de SHP.
Pronóstico y curso clínico
El SHP disminuye la calidad de vida y aumenta mortalidad, progresando en su hipoxemia independiente de la estabilidad de la función hepática.
La mortalidad a 2.5 años es de entre 40 a 60%.
Existe asocación con las embolías paradojales.
Tratamiento:
El transplante hepático es la única terapia definitiva, que mejora la desoxigenación arterial y las dilataciones intra-pulmonares. La velocidad de mejoría de la PaO2 es variable, ocurriendo de meses a años post transplante de hígado.
Dentro de las otras terapias, la única con evidencia es la oxigenoterapia cuando la PaO2 es menor a 60mmHg.
No sirve: TIPS, análogos de somatostatina.
En estudio: inhibidores del óxido nítrico (azul de metileno que mejora la PaO2 y el gradiente alveolo arterial por algunas horas posterior a su administración), el ajo genera vasodilatación pulmonar con mejoría del mismatch V/Q (hay un RCT piloto con cápsulas de aceite de ajo)
CONCLUSIONES GLOBALES:
La enfermedad hepática e hipertensión portal se asocian con disnea e hipoxemia por varios mecanismos, siendo las complicaciones pulmonares vasculares las que más impactan en su pronóstico.
El HPOP y SHP son comunes en pacientes candidatos a trasplante: 6-9% y 10-30% respectivamente, y deberían ser buscados de forma rutinaria en pacientes que están en evaluación para trasplante hepático, ya que la mayoría de los casos son asintomáticos o tienen síntomas inespecíficos.
Los criterios diagnósticos para el HPOP son hemodinámicos; mientras que los del SHR incluyen un gradiente alveolo-arterial aumentado (15, 20 o ajustado por edad).
Estar familiarizado con su existencia y esquemas diagnósticos son críticos para mejorar la calidad de vida y sobrevida de estos pacientes.
Aunque ambas enfermedades mejoran con el trasplante hepático, las formas más severas de la HPOP son una contraindicación del trasplante hepático. En SHP, es el tratamiento de todas las formas salvo las más severas.
Existen nuevas terapias para la HPOP, con evidencia de que drogas específicas para la HAP pueden expandir el pool de pacientes trasplantables y mejorar la sobrevida.
Pueden otorgarse algunos puntos de excepción MELD a formas moderadas de la HPOP y formas severas del SHP para priorizar su transplante y favorecer la reversión de las complicaciones de la vasculatura pulmonar.