Hepatitis B

Definición

Virus DNA hepadnaviridae, hepatotropo, único reservorio el hombre. 

Se compone de una doble cápsula:

• Cubierta proteica (antígeno de superficie del virus B: HBsAg)
• Nucleocáspide interna que cubre el DNA (tiene el antígeno central o core: HBcAg y el antígeno “e” soluble: HBeAg).

Período de incubación: 6 semanas a 6 meses, promedio 2-3 meses.

La infección crónica por VHB progresa hasta en un 40% a cirrosis en pacientes no tratados, con riesgo asociado de cirrosis descompensada (complicaciones sintomáticas de fibrosis hepáticas: ictericia, ascitis, hemorragia digestiva variceal y encefalopatía hepática)y hepatocarcinoma. 

Hay 8 genotipos (de la A a la H). El genotipo del VHB y su identificación no es generalmente necesario salvo cuando se considere usar interferón o cuando pueda ayudar a estratificar el riesgo de progresión:

• Genotipo A es el que mejor responde a interferón [2].
• Genotipo C se asocia a fibrosis hepática avanzada y riesgo aumentado de HCC. 
• Genotipos F y H más frecuentes en Chile [1]

Transmisión

Principalmente contacto con sangre y fluidos corporales:

• Trasmisión sexual: principal vía en países de baja endemia. 
• Transfusión sanguínea (menos frecuente por el screening de HBsAg en bancos de sangre).
• Transmisión perinatal: principal vía en países de alta endemia.
• Drogas inyectables
• Tatuajes o piercings
• Procedimientos médicos

Screening y Grupos de Riesgo

Se define población de riesgo de HBV a aquellas poblaciones con más de 2% de prevalencia.

El screening debe hacerse con HBsAg, anti-HBS y anti-HBc. En caso de no haber inmunidad, debe ofrecérseles vacunación. 

Grupos de Riesgo:

• Hijos de madres HBsAg (+) con alta carga viral.
• Contacto intrafamiliar o cercano a portador.
• Múltiples parejas sexuales
• Trabajadoras sexuales
• Personal de salud o relacionados
• Drogadictos endovenosos
• Poli transfundido
• Diálisis crónica
• Poblaciones cautivas (cárceles, hogares)
• Viajeros a zonas de alta endemia, en especial si la estadía es mayor a 6 meses.

Epidemiología

Endemia en Chile: baja, 0.15% de la población según la 2da ENS. Es una ENO y está incluida en el PNI desde el 2005, obligatoria para el personal de salud.

Ciclo de Vida

Esquema del virión de VHB. El virión es una capa lipoproteica externa (envelope) y un núcleo (core) que almacenan DNA viral “relajado”, el que conceptualmente está “encapsulado”. Este DNA codifica para todas las proteínas virales requeridas para la replicación:

• Antígeno de superficie (HBsAg) en 3 tamaños.
• Antígeno del núcleo o core (HBcAg)
• Antígeno de la cápsula o envelope(HBeAg)
• Polimerasa VHB
• Otros: proteína X, etc. 

Este virión se une a un receptor en la superficie del hepatocito, se endocita, liberando la nucleocápside (core) con el DNA en su interior, que viaja al núcleo, donde:

• Se repara el DNA y se transforma a una forma circular doble hebra altamente estable (cccDNA o covalently closed circular DNA), que hace las veces de “micro-cromosoma” y es la plantilla para la transcripción a RNA mensajero viral. 
  • Debido a la vida media de los hepatocitos, el cccDNA tiene una duración indefinida, actuando como reservorio para la reactivación de la replicación viral.

• Se integra al DNA del hepatocito.  

El cccDNA es transcrito a distintos RNAs mensajero viral:

• Transcriben para polimerasa HBV, HBcAg, HBeAg y HBsAg, permitiendo re-armar la estructura del virión. 
• RNA pre-genómico, al que le ocurre un fenómeno de transcripción reversa a cargo de la nueva polimerasa HBV, llevándolo a DNA relajado.

Así, el virion se ha replicado y está listo para salir a infectar nuevos hepatocitos.  

Importante: Como subproducto de esta replicación viral, salen a la sangre subpartículas virales de HBsAgy también hay secrecióna la sangre de HBeAg como proteínas solas.  

Los inhibidores de la polimerasa viral inhiben la transcripción reversa de la polimerasa del VHB. 

Historia natural de la Infección Crónica por VHB

La infección crónica por VHB ocurre como consecuencia de una falla en la eliminación de la infección aguda, y su historia natural depende de factores del huésped y de factores del virus.

Después de una infección aguda por VHB, los infantes son más susceptibles de desarrollar una infección crónica por VHB (90% de infantes versus 5-10% de adultos).

La infección crónica progresa a cirrosis hepática hasta en un 40% de los pacientes sin tratamientos.              

Hasta el 50% de los HCC son explicables por infección crónica por VHB. Esto es importante, por los cánceres primarios del hígado (de los cuales entre el 75 a 90% son HCC) son la segunda causa de muerte por cáncer en el mundo. 

En infección crónica con VHB, el HCC puede ocurrir en ausencia de cirrosis (10%), pero generalmente se precede de cirrosis (70-90% de los pacientes). 

Según el manual PUC:

• Factores que condicionan el paso a cronicidad: 
  • Edad en que se adquiere la infección
    • Neonatal: cronicidad en un 90%.
    • Menor de 5 años: cronicidad en un 25-50%
    • Adultos: cronicidad en un 5%
  • Estado inmunitario
    • Adultos con Co-infección VIH: 30%

• Infección crónica por VHB:
  • Generalmente: asintomática o inespecífica: astenia, anorexia.
  • Manifestaciones extrahepáticas (10-20%):
    • Poliarteritis nodosa.
    • Glomerulonefritis membranosa.
    • Glomerulonefritis membranoproliferativa.
  • Complicaciones (en el 15 a 40%).

Presentación Clínica de la Infección Crónica

Normalmente asintomáticos, diagnosticados durante exámenes de rutina (ej: al donar sangre, o evaluando transaminitis). 

Solo un tercio de los adultos presenta una infección aguda por VHB sintomática (fiebre, fatiga, dolor abdominal e ictericia), y de ellos, solo un 5-10%progresarán a infección crónica. El resto tiene infecciones subclínicas o asintomáticas, que no se detectan.

Según el manual PUC:

• Contagio inicial:
  • 65% asintomático.
  • 35% hepatitis ictérica.
  • 0.5% hepatitis fulminante. 

Fases de la Infección Crónica por VHB

El VHB no es hepatotóxico directamente: es el reconocimiento de los antígenos virales los que activan la respuesta inmunitaria que ataca y destruye las células hepáticas infectadas, resultando en un proceso inflamatorio y necrosis de tejido hepático. 

Este proceso ocurre de forma intermitente durante el curso de una infección crónica por VHB.

Los pacientes con infección crónica por VHB pasan por varios períodos o fases de actividad e inactividad inmunológica a lo largo de su vida. 

Los períodos repetidos de actividad inmunológica con injuria hepática lleva a fibrosis hepática y hepatocarcinoma. 

Existen 4 fases de la infección crónica por VHB, las cuales no tienen presentaciones clínicas características. Por lo tanto, es necesario contar con marcadores para determinar la fase de la enfermedad:

1. Inmunotolerancia: asintomáticos.
2. Enfermedadinmunoactiva HBeAg positiva: desde asintomático hasta falla hepática. 
3. Enfermedadinactiva HBeAg negativa(VHB crónico inactivo o de baja replicación): asintomáticos. 
4. Enfermedadinmunoreactiva HBeAg negativa: desde asintomático hasta falla hepática. 

Hay dos fases inmunológicamente activas (fase inmunoactiva HBeAg positiva y la fase inmunoreactiva HBeAg negativa) y dos fases inmunológicamente inactivas (fase inactiva HBeAg negativa de inmunotolerancia y la fase inactiva de HBeAg).

Los marcadores para determinar la fase de la infección crónica por VHB consisten en:

• Presencia de HBeAg y anti-HBe.
• Cuantificación de carga viral DNA VHB.
• Niveles de transaminasas (GPT, marcador sensible de inflamación)
• Anatomía patológica: ausencia o presencia de inflamación y necrosis hepática. 

La combinación de estos marcadores entrega información sobre la presencia de actividad inmunológica intra-hepática, que es un medidor del daño al hepatocito y es clínicamente relevante para iniciar tratamiento.

Los pacientes con infección aguda por VHB (perinatales o durante la vida) tienen HBeAg positivo. Si se desarrolla la infección crónica, se negativiza el HBeAg (“pérdida del HBeAg”), que presenta control inmune parcial del huésped a la infección (“mitigación de la inflamación hepática”), y el paciente pasa del estado HBeAg positivo al estado HBeAg negativo en la mayoría de los casos (80%), lo que se asocia con disminución de la carga viral DNA VHB (<2000 UI/mL)y finalización de la inflamación y daño hepático (“fase inactiva HBeAg negativa”).

La duración de cada fase no está bien descrita, sin embargo, hacia la 4ta década de la vida la mayoría de los pacientes con infección crónica por VHB que se infectaron perinatalmente deberían haber logrado la “pérdida del HBeAg”, mientras que solo el 6 a 10% de los adultos mayores de 40 años tienen HBeAg positivo. 

En cualquier momento durante la infección crónica con VHB se puede lograr un clearance inmunológico espontáneo de la enfermedad, definido como la pérdida del HBsAg (con o sin seroconversión a anti-HBs) combinado con niveles indetectables de carga viral DNA VHB. La aparición de clearance inmunológico espontáneo se asocia con mejor sobrevida y disminución del riesgo de falla hepática y HCC, y ocurre espontáneamente en un 0.5 a 2% de los casos. 

Diagnóstico

Es posible medir HBsAg, HBeAg, anti-HBs, anti-HBc, anti-HBe y DNA-VHB. 

Infección crónica por VHB se define como detección de HBsAg en 2 ocasiones separadas por más de 6 meses. 

EJEMPLOS DE INTERPRETACIÓN:

Inmunidad y VHB

En los individuos que se recuperan de una infección por VHB, el 80% desarrolla anti-HBs y todos desarrollan anti-HBc. Por esto es importante pedir anti-HBc para identificar infección previa. 

Pacientes menores de 19 años deben vacunarse.

Pacientes en grupos de alto riesgo que fueron vacunados de niños deberían ser evaluados para determinar su inmunidad (o falta de). Si tienen anti-HBs menores de 10 U/L, se consideran no inmunes.

Conceptos sobre Curación y Reactivación

Existen tres tipos de cura:

1. Virológica: erradicación del DNA VHB de la sangre y el hígado (con anti-HBc positivos con o sin anti-HBs). Esta definición es inalcanzable y por tanto teórica, porque una vez que el hepatocito se infecta con el VHB, el cccDNA (DNA circular covalente cerrado) se establece en su núcleo, quedando ahí para siempre. 
   
   
2. Funcional/Inmunológica: Se define como la “pérdida del HBsAg” combinada con niveles indetectables de DNA VHB que se mantiene en el tiempo luego de un curso de tratamiento. A diferencia de la virológica, es obtenible.
   1. Interferón: 3 a 11% logra cura funcional. 
      
      
3. Parcial: Se define como “pérdida del HBeAg”, la cual se asocia con una disminución del DNA VHB (supresión del DNA VHB) y normalización de la GPT (indicador de inflamación hepática reducida). 

La persistencia del cccDNA permite a la infección por VHB reactivarse en individuos con curas funcionales previas (reversión a un nivel detectable de DNA VHB o HBsAg en una persona previamente negativa) que están recibiendo terapia inmunosupresora (ej: Rituximab). La incidencia de reactivación para pacientes que han logrado clearance inmunológico(HBsAg negativo y anti-HBc positivo) va desde 1.5% hasta 23.8%.

Existen reportes de reactivación de VHB en pacientes que se tratan con antivirales directos para el tratamiento de la infección crónica por VHC. 

Evaluando al paciente con Infección Crónica por VHB

Pacientes con infección crónica por VHB deben ser evaluados para determinar:

Fase de la infección:

Dado que los niveles de transaminasas y DNA-VHB fluctúan durante las fases inmunoactivas, diferenciar entre estas fases y las fases de VHB inactivo requiere varias mediciones (al menos cada 3 meses). Otros elementos a considerar son:

• Cuantificación DNA VHB por PCR
• Niveles de HBeAg y anti-HBe.
• Screening VIH, VHC y VHA.
• Hemograma
• Perfil bioquímico, hepático, creatinina, electrolitos. 

Etapificación de la Fibrosis:

La biopsia hepática es el gold standard para establecer la presencia de inflamación en el hígado y fibrosis; sin embargo tiene riesgos significativos (sangrado 0.6%, daño de otros órganos 0.08%), y está sujera a errores de muestreo que subestiman la presencia de enfermedad. 

Alternativamente a la biopsia puede realizarse Fibroscan. 

En caso de no disponerse de biopsia hepática ni fibroscan, existen scores compuestos con biomarcadores: FibroSure, Radio GPT/Plaquetas o el FIB-4 que usan los biomarcadores para estimar la probabilidad de cirrosis. 

Conceptos Terapia Antiviral

Objetivos terapéuticos:

• Reducir riesgo de falla hepática
• Reducir riesgo de hepatocarcinoma.

Indicación:

• Fase inmunoactiva de la infección crónica por VHB (GPT > VN + DNA VHB elevado [>2000 si HBeAg negativo, o >20.000 si HBeAg positivo]) cuando existe injuria hepática y fibrosis.
• Evidencia de inflamación o fibrosis moderada del hígado.
• Todo paciente con cirrosis, independiente del nivel de GPT o niveles de DNA-VHB. 
• Todo paciente con DNA-VHB >20.000 UI/mL y GPT >VN independiente del estado de fibrosis. 

Terapias Disponibles

Se clasifican en dos grupos: interferones y análogos de nucleótidos. 

Interferones(alfa, beta y gamma):

Son citokinas que se producen de manera endógena por las células del sistema inmune en respuesta a infecciones virales, con efectos antivirales e inmunomoduladores (alfa y beta son más potentes). No se conoce el mecanismo de acción. 

Existen formas inyectables de interferón alfa para VHB, que se administran de forma semanal por 48 semanas.

Su uso es limitado por efectos adversos (citopenias, depresión, insomnio, inducción de autoanticuerpos tiroídeos).

Tiene efectividad demostrada pero subóptima: un tercio de los pacientes logra “pérdida del HBeAg” y menos “pérdida del HBsAg”. 

El tratamiento con interferón se debe reservar para pacientes con VHB genotipificado A y HBeAg positivos

Análogos de nucleótidos. 

Existen varios ejemplos: lamivudina, adefovir, entecavir, tenofovir, etc. En la práctica, inhiben la transcriptasa reversa. Se toman vía oral una vez al día, son bien toleradas con efectos adversos leves a moderados; sin embargo debe considerarsela acidosis láctica y hepatomegalia severa(que son más frecuente en análogos antiguos). 

Muestran mejoría histológica y reducen los niveles de DNA-VHB en RCTs con pacientes HBeAg positivos y HBeAg negativos en fase inmunoactiva comparado con el placebo. A un año de tratamiento, hay mejoría histológica hasta en un 64% de los pacientes, comparado con el 33% del placebo. 

Selección de la droga:

Deben considerarse factores del paciente y el virus, pero en general entecavir y tenofovir son consideradas drogas de primera línea. El tratamiento con interferón está contraindicado en pacientes con patología siquiátrica, enfermedades autoinmunes, enfermedad cardíaca severa y citopenias. 

El tratamiento con interferón se debe reservar para pacientes con VHB genotipificado A y HBeAg positivos. 

Evaluación de Respuesta a Tratamiento

• Serológica:
  • Pérdida del HBsAg: su presencia es marcador de infección crónica persistente y  su pérdida puede seguirse de la aparición de anti-HBs (seroconversión anti-HBs) y se asocia con niveles indetectables de DNA-VHB indetectables y mejor pronósticos. Se considera cura funcional, pero ocurre poco tanto con tratamiento como espontáneamente.
  • Pérdida del HBeAg: el rol del HBeAg no se entiende completamente, pero la detección de su presencia se asocia con mayor replicación viral (DNA-HVB pueden ser mayores a 1.000.000 UI/mL). La “pérdida del HBeAg” se asocia con disminución de la inflamación hepática y DNA-VHB; y puede asociarse con la aparición de anti-HBe. No se sabe si se asocia con mejor pronóstico.

• Virológica:
  • Supresión del DNA-VHB: resulta de la reducción de la replicación. Es el objetivo principal de las terapias antivirales actuales. 

• Bioquímica:
  • Normalización de la GPT: es un marcador de inflamación hepática. Reducción a un nivel normal (normalización) se usa para seguir la respuesta al tratamiento y se asocia a mejoría de la inflamación hepática. 

• Histológica:
  • No se recomienda seguimiento con biopsia hepática. 

• Clínica: En pacientes con falla hepática, la resolución de síntomas como ascitis y encefalopatía son una medida de respuesta clínica. 

Cuando suspender terapia

La “pérdida del HBsAg” asociado a supresión del DNA-VHB es el outcome ideal de la terapia antiviral, sin embargo esto solo ocurre:

• 3 a 11% de pacientes con interferón.
• 1 a 12% de pacientes con análogos de nucleótidos por 5 a 7 años. Por lo tanto, la mayoría de los sujetos se mantienen en tratamiento con análogos de por vida. 

En la práctica, podría considerarse la suspensión del tratamiento si:

• 6 a 12 meses post negativización de HBsAg y DNA-VHB indetectable.
• Si no hay “pérdida de HBsAg” (puede haber deseos de suspender por efectos tóxicos del medicamento, Costo y Desarrollo de resistencia)
  • 1 año posterior a la “pérdida del HBeAg”.
  • Si siempre fue HBeAg negativo, puede suspenderse a los 3 años de terapia. 

Seguimiento

Todo paciente con infección crónica por VHB debe seguirse al menos cada 6 meses con historia y examen físico, panel metabólico con función renal y hepática, hemograma, niveles de DNA-VHB y serología de HBeAg y HBsAg. Pacientes con niveles de DNA-VHB y GPT elevadas deberían ser evaluados con mayor frecuencia. 

Screening HCC

Los HCC se duplican de volumen cada 4 a 6 meses, por lo tanto deben realizarse ecografías abdominales + aFPal menos cada 6 meses para screening de hepatoCa en paciente adulto incluso si la GPT es normal.

¿Qué pasa si se “pierde el HBsAg”?

Todavía es posible presentar HCC, posiblemente debido a la persistencia del cccDNA y la integración del DNA del VHB al DNA del huésped. En estos pacientes, la incidencia anual de HCC es de 3.8%. 

No hay datos suficientes para recomendaciones sobre screening en estos pacientes.