Hipercalcemia

Introducción

El calcio es importante porque afecta la excitabilidad de las células con conducción eléctrica (nervios y músculos).

• Hipocalcemia: tetania.
• Hipercalcemia: disminución excitabilidad neuromuscular (arritmias, letargia, desorientación, muerte).

Definición / Niveles:

Calcio corregido:

• Normales: 8.6 – 10.4 mg/dL
• Hipercalcemia leve: 10.4 – 11.9 mg/dL
• Hipercalcemia moderada 12 – 13.9 mg/dL
• Hipercalcemia severa >14 mg/dL

Calcio iónico:

• Calcio > 5.2 mg/ddL

Sobre la corrección por albúmina: en general se corrigen las hipocalcemias más que las hipercalcemias.

Epidemiología:

Baja, 1 /1000 habitantes, se describe en el 0.5 a 1% de los pacientes hospitalizados.

El hiperpara primario es más frecuente en mujeres (3:1).

La hipercalcemia neoplásica no tiene predominancia por sexo.

La incidencia de hipercalcemia aumenta con la edad.

En pacientes ambulatorio lo más probable es hipercalcemia asociada a hiperpara primario, en paciente hospitalizado lo más probable es tumoral.

Síntomas y Signos:

“Stones, bones, groans and psychiatric overtones”

• Stones: Nefrolitiasis.
  
• Bones: Dolor óseo
  
• Groans: dolor abdominal (úlcera gástrica), pancreatitis (N/V), constipación.
  
• Psychiatric overtones: depresión, ansiedad y confusión.
  • Compromiso de conciencia.
    
• Diabetes insípida nefrogénica: Polidipsia/poliuria por diuresis inducida por calcio (vasoconstricción renal con disminución de la VFG, activación del receptor de calcio en el asa ascendente, inhibiendo el NaK2Cl, produciendo natriuresis y bloqueando el receptor de ADH).
  • VEC disminuído.
    
• Debilidad muscular
  
• ECG: Bradiarritmias (BAV) y QT corto.

Etiologías

Notar que la hipercalcemia se relaciona con las NEM, y la hipocalcemia con los SPG.

La orientación es con la PTH.

• Dependientes de PTH:
  • Hiperparatiroidismo primario (HPT 1). Cuadro sugerente incluye PTH altas o normales, con fósforo bajo. Generalmente bajo 50 años, historia de nefrolitiasis a repetición, con ERC (VFG < 60), calciuria > 400mg/dL, osteoporosis de la cortical del antebrazo / cadera. Se toma imagen de PTH con sestamibi sólo si tiene indicación quirúrgica.
    
  • Hiperparatiroidismo familiar:
    • NEM I y IIA: sospechar en pacientes jovenes < 30 años.
    • Hipercalcemia hipocalciúrica familiar
    • Hiperparatiroidismo familiar aislado
  • Hiperparatiroidismo terciario.

• Independientes de PTH:
  • Tumoral:
    • Péptido relacionado con PTH: 80% de las independientes de PTH. Cáncer de pulmón escamoso, mama, riñón y óseo.
    • Metástasis óseas líticas: 20% de las independientes de PTH. Mieloma múltiple, cáncer de mama.
    • Mediada por vitamina D (linfoma): <1% de las independientes de PTH, con activación extra-renal de 1 alfa hidroxilasa).
      
  • Mediada por vitamina D
    • Enfermedades granulomatosas (Ej: sarcoidosis)
    • Intoxicación por vitamina D.
      
  • Fármacos:
    • Diuréticos tiazídicos
    • Litio
    • Intoxicación por Vitamina A (y D)
      
  • Misceláneas:
    • Inmovilización / Rabdomiolisis
    • Nutrición parenteral
    • Tirotoxicosis/Hipertiroidismo, Addison, Feocromocitoma.
    • Causas infrecuentes.

Algoritmo diagnóstico:

A todos deberíamos pedirles bioquímico (calcio, albúmina, fósforo), PTH (tomada de la misma muestra que el calcio), vitamina D, función renal (orienta el manejo), calciuria con creatininuria.

Lo más importante es que la PTH nos va a orientar el lado del algoritmo diagnóstico. Lo pasos son:

1. Corregir calcio.
   
2. En el primer momento en que encuentras la hipercalcemia, antes de la PTH probablemente tendrás: anamnesis, examen físico, radiografía de tórax, otros exámenes generales.
   • Historia, hemograma, función renal: CRAB => MM.
   • Historia, examen físico, TSH => Tirotoxicosis.
   • Historia => Hiperpara terciario.
   • Historia, examen físico, exámenes generales => neoplasias.
   • Radiografía de tórax => Sarcoidosis.
   • Fosfatasas alcalinas elevadas => Osteolisis.
     
3. PTH intacta (fragmento 1-84, responsable por su función): inicia el algoritmo del esquema anterior. Cuando uno pide PTH te dan PTH intacta… la otra se usa para monitorización intracirugía.
   1. PTH normal o alto:
      • Medición de calciuria de 24 horas (debería ya haber sido pedido):
        • Alto: Hiperpara primario.
        • Bajo: FHH. También se usa la relación clearance calcio/clearance creatinina <0.01. En general se manifiesta como hipercalcemia leve asintomática, hipermagnesemia, PTH normal/alta y la hipercalciuria descrita.
          
   2. PTH bajo:
      • Medir PTHrP, calcidiol y calcitriol:
        • PTHrP alto: neoplasia (esquema).
        • Calcidiol elevado: aporte excesivo.
        • Calcitriol elevado con calcidiol normal: producción ectópica.
        • Todos normales: buscar metástasis óseas u otras.

Otras claves diagnósticas

	Neoplásicas	Hiperpara primario
Severidad síntomas	Leve a severa	Leve
Instalación	Días a semanas	Semanas a meses
Examen físico	Probablemente anormal	Probablemente normal
Setting	Hospitalario	Ambulatorio
Calcemia al diagnóstico	>12.5 mg/dL	<12.5 mg/dL

Manejo Hipercalcemia Aguda

Dependiendo de la severidad de los síntomas y calcemia (la que no sería conocida en un paciente indiferenciado con los síntomas previamente mencionados), podría requerir box de reanimación y monitorización.

Hipercalcemia leve (<12):

Manejo ambulatorio:

• Hidratación abundante (2-3 litros al día y asegurar buena diuresis).
• Dieta normocálcica
• Evitar reposo prolongado
• Evitar diuréticos particularmente tiazidas
• Suspender fármacos que agravan, como litio.

Hipercalcemia moderada (12-14):

Podrían no requerir terapia, siguiendo las recomendaciones de hipercalcemia leve, pero en general se hospitalizan, particularmente si son de rápida instalación y produzca síntomas neurológicos.

Se describe su manejo en la siguiente sección.

Hipercalcemia severa (>14):

• Volemización: Inicialmente 150 a 300 cc/hr, ajustando para lograr diuresis de 200-300cc/hr.
  • Nota: Tradicionalmente se consideraba Furosemida (ya que inhibe reabsorción de calcio en el túbulo distal), actualmente se recomienda sólo en ERC e IC [3].
    
  • Objetivo: disminuir 1 a 2 mEq de calcemia, por lo que no se espera su efecto antes de iniciar el uso de bifosfonatos.
    
  • Debe controlarse la calcemia cada 4-6 horas.
    
    
• Bifosfonatos (efectos a las 48 – 72 horas):
  • Primera línea es Zoledronato 4mg en 100cc SF EV a pasar en 15 – 30 minutos. Su efecto se observa a los 1-2 días y dura 1 mes (32 días).
    
  • Otra opción es el Pamidronato 90mg en 250cc SF en 2 a 4 horas. Su efecto se observa entre 2-3 días, y dura 2 semanas (14 días).
    
  • Una tercera opción es Ibandronato 2 – 6 mg EV en 2 horas, que podría considerarse en pacientes con VFG < 30 en dosis de 2 a 3mg. Su efecto se observa a los 2-3 días y dura 18 días
    
  • Efectos adversos de los bifosfonatos:
    • Síndrome flu-like: en un 5 a 10%.
    • Hipocalcemia, dependiendo de los niveles de vitamina D de base.
    • El más mencionado es la osteonecrosis de mandibula, pero ese se ve en dosis acumuladas y es raro.
      
  • Contraindicación de bifosfonatos: ERC VFG < 30.
    
    
• Denosumab: en pacientes con contraindicación a los bifosfonatos (ej: nefrotoxicidad). Es un MAB contra el RANK-ligando que activa osteoclastos, inhibiendo su activación.
  • Dosis: 120mg subcutáneo (eso es dos “prolia” de 60mg).
  • Velocidad de instalación de efecto: 48 horas
  • Duración efecto: 3 – 4 meses.
  • Nota: puede ponerse semanalmente/mensualmente en pacientes refractarios (igual que zolendronato, pero denosumab dura más).
    
    
• Corticoides: sólo útil en pacientes cuya hipercalcemia sea secundaria a producción ectópica por linfoma o enfermedad granulomatosa. En la práctica, utilizar si se conoce la etiología, o si no hay respuesta a bifosfonatos (es decir, persiste hipercalcemia severa sintomática) a las 72 horas. Utilizar prednisona 40 – 100mg/día (disminuye absorción de calcio intestinal e inhibe la hidroxilación de la vitamina D a nivel renal mediada por la alfa-1 hidroxilasa).
  
  
• Diálisis de agudo:
  • Hipercalcemia severa sin respuesta
  • Hipercalcemias >18mg/dL
  • Hipercalcemia con AKI / ERC anúrica
  • Insuficiencia cardíaca congestiva
  • Arritmias malignas.

Nota: en muchos sitios se habla del uso de la calcitonina, pero en la práctica no se utiliza y no está disponible. Solo por completitud, la dosis es 4 UI/kg IM o SBC con control de calcio a las 4-6 horas. Si se observa respuesta, repetir cada 6 a 12 horas. Produce taquifilaxia a las 48 horas.

Manejo Hipercalcemia Crónica

Aplica lo mismo anteriormente mencionado para hipocalcemia leve.

En hipoparatiroidismo primario, el manejo dependerá de si existe indiciación quirúrgica:

• Niveles de calcio plasmáticos > 1mg/dL de lo normal.
• VFG < 60
• T-score en DMO < -2.5 en cualquier sitio y/o fractura previa por fragilidad.
• Edad < 50 años.

Si la cirugía no está indicada o el paciente la rechaza, puede utilizarse alendronato, con efectos en protección ósea pero no así en corrección de hipercalcemia (descenso obtenido 0.3-0.5 mg/dL). El raloxifeno tiene menos evidencia que alendronato en esta indicación.

Cinacalcet:

Fármaco calcimimético agonista del sensor de calcio en la paratiroides (disminuye la secreción de PTH). Ha demostrado disminuir concentración de calcio y las cifras de PTH.

Indicaciones y dosis:

• Hiperparatiroidismo terciario (ERC): 30mg/día con ajuste cada 2 a 4 semanas hasta un máximo de 180mg/dL.
• Carcinoma paratiroideo: 30mg c/12 horas, ajustar según respuesta hasta 360mg/día.