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Risk factors and clinical course of hungry bone syndrome after total parathyroidectomy in dialysis patients with secondary hyperparathyroidism– BMC Nephrology (2017) – DOI: 10.1186/s12882-016-0421-5
Estudio retrospectivo de 62 pacientes en ERCT en HD que se realizaron paratiroidectomías totales(no reimplantaban) por HPTS.
El hiperparatiroidismo secundario (HPTS) es una complicación común de la ERC, que eventualmente aparece en todos los pacientes con ERCT. Pese a la terapia médica, la gran mayoría de los pacientes con HPTS SEVEROS terminará en paratiroidectomía.
Indicaciones de paratiroidectomía en HPTS:
- HPTS Severo (PTH persistentemente sobre 85 pmol/L) refractario a terapia médica con calcitriol, análogos de vitamina D o calcimiméticos, o una combinación de calcimiméticos y calcitriol o análogos de vitamina D en dosis máximas.
- HPTS Severo con hipercalcemia (corregida con un calcio >2.6 mmol/L) y/o hiperfosfatemia (fosforo >2.0mmol/L) que impiden mayor terapia médica.
- Calcifilaxis asociada a HPTS.
Definición operacional de SHH: “hipocalcemia profunda y prolongada”
- Calcio sérico corregido <= 2.1 mmol/L durante 4 o más días, que ocurre en cualquier momento durante el primer mes post paratiroidectomía, a pesar del cuidado estándar post-operatorio.
Esquema perioperatorio:
- Pre-cirugía:
- Alfacalcidiol oral 2mcg c/12 horas por 48 horas previo a la cirugía.
- Post-cirugía:
- Suspensión de terapias con Cinacalcet o paricalcitol.
- BIC con 2.720g de calcio elementalal día:
- 50 cc de clorurode calcio al 10% + 450 cc de SF.
- Monitorización de calcio sérico cada 6 horas.
- Si el calcio sérico <= 2.1mmol/L, se agregaban 10cc más de cloruro de calcio (272 mg de calcio elemental).
- Si el calcio sérico >2.4mmol/L, se suspendía la infusión por 6 horas.
- Una vez despiertos, se indicaba suplementación con calcio oral y análogos de vitamina D (alfacalcidiol o calcitriol) con la dosis titulada contra los niveles séricos para permitir la cesación de la infusión de calcio.
- Los pacientes eran dados de alta una vez que los niveles de calcio se mantenían estables en el rango normal.
La complicación médica más frecuente posterior a una paratiroidectomía es la hipocalcemia, la cual puede ser severa y prolongada en algunas situaciones, configurando una entidad pobremente definida, llamada “Síndrome de Hueso Hambriento”.
Los pacientes con osteodistrofia renal (¿enfermedad oseo-metabólica?) en la ERCT tienen un grupo de distintas patologías incluyendo:
- Osteitis fibrosa
- Enfermedad de hueso adinámico
- Osteomalacia
- Osteodistrofia urémica mixta.
Sin embargo, la enfermedad ósea precisa de un paciente concreto en diálisis no es fácilmente predecible con los niveles plasmáticos de PTH, lo que hace difícil predecir el curso clínico y los factores de riesgos de hipocalcemias prolongadas o síndrome de hueso hambriento en pacientes con ERCT con HPTS que se realizarán una paratiroidectomía.
Resultados del estudio (62 pacientes, la mayoría mujeres de 50 años en peritoneo diálisis):
Calcio promedio pre-cirugía: 2.57 +- 0.21 mmol/L => promedio post-cirugía: 2.47 +- 0.29 mmol/L en el día 1 post operatorio.
De los 62, 17 cumplieron con la definición de SHH (27%), sin embargo ninguno tuvo síntomas de hipocalcemia.
- El punto más bajo de calcemia ocurría alrededor de las 2 semanas, y sus niveles seguían bajos hasta al menos 1 año de seguimiento en comparación con los pacientes que no hacían el SHH.
- Los niveles de fosfato sérico bajaron de 2.28 +- 0.65 mmol/L a 1.75mmol/L en el día post-operatorio 1, estabilizándose entre el día 4 y 14. No hay asociación estadística entre hipofosfemia y SHH.
- El nivel de fosfatasas alcalinas de ambos grupos aumentó progresivamente en ambos grupos, logrando su peak a las 2 semanas post-operatorias y disminuyendo gradualmente. A los 3 meses, el 54% ya lo había recuperado, y luego de un año el 88%. Los niveles pre-operatorios de FA eran más altos en el grupo con SHH, y también tuvieron niveles más altos en el post-operatorio comparados con pacientes sin SHH.
- El 77% de los pacientes habían normalizado sus PTH intactas a la semana. Al año de seguimiento, un 20% tenían HPT residual.
Del punto de vista de la suplementación, las dosis de suplementación con calcio fueron mayores en el grupo con SHH que en el grupo sin hasta un año post-cirugía, al igual que las de la vitamina D.
En el grupo de pacientes que recibió análogos de la vitamina D pre-operatorio, los requerimientos de calcio y suplementos de vitamina D fueron menores que aquellos que no, sin diferencias estadísticamente significativas.
En el grupo de pacientes que recibió cinacalcet preoperatorio, los requerimientos de calcio y análogos de vitamina D fueron mayores que aquellos que no lo recibieron, sin ser significativos.
Del punto de vista de la duración de la hospitalización, aquellos pacientes con SHH estuvieron en promedio 5 días más (15.4 +- 6.6 días) que los sin (10.2 +- 2.3 días).
Al comparar los grupos, se encontró que aquellos que desarrollaron el SHH eran más jóvenes, de mayor peso, con niveles más altos de FA pre-operatorios y con niveles de calcio pre-operatorios más bajos. La proporción de pacientes hombres también era mayor. El uso de análogos de vitamina D no tiene efecto significativo, y el uso de cinacalcet tiene diferencias a favor del SHH pero no alcanza a ser significativo.
Se logró crear un modelo predictivo, encontrando que los siguientes factores influían de forma independiente con los siguientes coeficientes:
Conclusiones:
- Estudio que miró las paratiroidectomías totales, no subtotales ni totales con autoinjerto.
- El nivel de mayor baja puede demorarse hasta 2 semanas en aparecer: es importante tenerlo en consideración, ya que pacientes pueden presentar una baja moderada al comienzo y luego presentar la gran baja, por lo que deben ser seguidos de cerca por al menos 2 semanas.
- Esto desafía la definición clásica de SHH que del post-operatorio inmediato.
- El aumento de las fosfatasas alcalinas se correlaciona bien con la disminución del calcio sérico y probablemente con la demanda de calcio. Las fosfatasas alcalinas podrían ser una biomarcador que indican la intensidad de la formación de hueso y el probable requerimiento de calcio de un individuo.
- Por lo tanto, niveles al alza deberían hacernos considerar aumento de la dosis de suplementación de calcio, y una baja en sus niveles debería hacer pensar en disminuir la suplementación de vitamina D activa y calcio para evitar hipercalcemia desapercibida.
- Los factores de riesgo para el desarrollo de SHH son: menor edad, mayor peso corporal (¿mayor masa de hueso?), niveles de FA preoperatorios altos y niveles de calcio pre-operatorios bajos.
- Los niveles de PTH pre-operatorios no se demostraron como factor de riesgo: el estado urémico se asocia con resistencia a la PTH, y la relación entre PTH intacta y remodelación ósea no siempre se mantiene. Además, la PTH intacta no solo mide la PTH intacta activa biológicamente, sino también algunos segmentos de PTH más pequeños y truncados terminalmente en un nitrógeno que tienen acciones óseas contrarias a la PTH intacta.
- No se encontró relación entre análogos de la vitamina D y el riesgo de SHH: ¿muestra baja?
- El paracalcitol ha demostrado un efecto significativo en la supresión de las FA. Es posible que pudiera jugar un rol protector si se tratara intensivamente pacientes pre-operatoriamente.
- No se encontró relación con el cinacalcet estadísticamente significativa, pero dado el riesgo de hipocalcemia post-operatorio, probablemente debiese evitarse pre-operatoriamente.
- Limitaciones: estudio observacional retrospectivo, con sesgo de selección y recolección de datos sub-óptimo. El tamaño muestral es pequeño. Se mezclan pacientes en HD y PD.
Hungry bone síndrome – Nishank Jain y Robert F. Reilly – www.co-nephrolhypertens.com
Las concentraciones séricas de calcio post paratiroidectomía en HPT resulta en rápidas caídas de los niveles séricos de calcio, las que usualmente son leves y duran 2 a 4 días. Sin embargo, si hay caídas severas en el calcio a <= 2.1mmol/L y/o prolongadas por más de 4 días post-operatorios, se le llama síndrome de hueso hambriento.
Esto ocurre por una rápida disminución de los niveles de PTH posterior a un período de elevación sostenida y prolongada. Se ve comúnmente en pacientes posterior a paratiroidectomía en pacientes con ERCT con HPTS.
Las guías KDIGO recomiendan paratiroidectomía en ERCT con HPTS en las siguientes situaciones
- Refractaria al tratamiento médico.
- Optimización pre-transplante de riñon.
- Síntomas severos: prurito, rotura de tendones o calcifilaxia.
Uno de cada cuatro pacientes dados de alta posterior a paratiroidectomía por HPTS en ERCT se re-hospitalizan a los 30 días, aumentando en 15 a 20 veces la probabilidad que vuelvan al servicio de urgencias y se hospitalicen por hipocalcemia durante el primer año post-cirugía, y un aumento de 1.5 a 2 veces más riesgo de hospitalización por arritmias o SCA a 1 año post paratiroidectomía.
Definición de paratiroidectomía exitosa: disminución de los niveles de PTH a más del 50% y menores a 300 pg/mL. También es exitosa si se resuelven síntomas como prurito y calcifilaxis.
Fisiopatología:
La remodelación del hueso es un proceso muy controlado por citokinas.
Un ciclo normal tiene 2 semanas de actividad osteoclástica en el espacio de remodelación seguida de una fase de reversa que también dura 2 semanas.
- En el contexto de dosis bajas e intermitentes de PTH (paciente normal), la PTH estimula al osteoblasto a formar hueso y madurarlo, resultando en nuevo hueso, que es lo que se observa en el tratamiento con PTH para osteoporosis.
- Por otro lado, niveles prolongados y sostenidos de PTH como en el HPTS aumentan el espacio de remodelación debido a la estimulación de la actividad y número de osteoclastos, lo que resulta en la manifestación clásica de la osteítis fibrosa quística.
- Al remover la paratiroides, los niveles de PTH caen intraoperatoriamente más de un 50% y vuelven al rango normal de menos de 300pg/mL en pacientes con ERCT.
- Este déficit de la actividad sostenida y prolongada de la PTH “apaga” los osteoclastos y la resorción ósea en el espacio de remodelación; sin embargo la actividad de osteoblastos y formación de nuevo hueso continua.
- El aumento de la actividad osteoblástica se corresponde a los niveles de las FA post paratiroidectomía.
- Esto lleva a un flujo de calcio al interior del hueso lo que produce hipocalcemia con o sin baja concomitante de fósforo y magnesio.
- Esto puede verse en cintigramas óseos hasta 1 mes post paratiroidectomía debido a la formación de hueso y mineralización, llamado “fenómeno flare”.
Predictores:
Según este paper, hay varias series de casos que han mostrado predictores de SHH.
- Pacientes con osteítis fibrosa quística y numero marcado de osteoclastos por milímetro cuadrado en biopsias de hueso.
- Parámetros de laboratorio: FA (usualmente mayores a 3 veces el valor normal) y PTH altas (usualmente mayores a 1000pg/mL) pero estos valores no eran consistentes; Magnesio y albúmina bajos. También la edad mayor a 60 años fue factor, reconocen que una serie reciente dijo que bajo 45 era un predictor, pero podría ser por sesgo de indicación ya que los pacientes más jóvenes tenían más probabilidades de recibir una paratiroidectomía.
- En pacientes con HPTPrimario, el tamaño y/o peso de las glándulas también era predictor. Esto no se ha medido en HPTS.
- Lesiones radiológicas como erosiones periostales, lesiones líticas, Brown tumorsy fracturas múltiples también eran comunes en pacientes con HPTS y HPTP que desarrollaron SHH versus aquellos que no lo hicieron.
- Estudios recientes reportaron que la presencia de osteoporosis, con densitometría ósea, predecía el riesgo de SHH en pacientes con HPTP.
- El tipo de cirugía (total con autotransplante v/s subtotal) no afecta el grado de SHH en pacientes en ERCT con HPTS.
En relación al curso clínico:
- La mayoría de los pacientes tienen una disminución entre el día 2-4 que luego se recupera.
- El SHH tiene una rápida caída de calcio <2.1mmol/L a los 2-4 días, que empieza a las 18 horas y se mantienen hipocalcémicos por más de 4 días, inclusive meses; acompañados por fósforo sérico y el magnesio.
- Se ha reportado hiperkalemia en pacientes en diálisis que tenían SHH postoperatorio en el contexto de paratiroidectomía por HPTS en ERCT.
- Manifestaciones de hipocalcemia: irritabilidad neuromuscular, parestesias, espasmo carpo-pedal, parestesias periorales, Chvostek y/o Trousseau positivos. Convulsiones (que incluso provocan fracturas de femur) y IC también fueron reportados en pacientes con HPTP y paratiroidectomía con SHH.
- Una serie de casos en pacientes con HPTP con osteítis fibrosa quística reportaron una mejoría en densidad ósea de un 332% al año post-paratiroidectomía.
- Algunos pacientes con ERCT pueden desarrollar osteomalacia12 meses post cirugía.
Tratamiento:
- Recomiendan la administración de 4 a 12 gramos al día de calcio elemental, y 2 a 4 microgramos de calcitriol durante el pre-operatorio y post-operatorio.
- La suplementación de calcio de forma líquida puede ser mejor absorbida que la forma en tabletas.
- Deben preferirse las sales de calcio con mayores niveles de calcio elemental.
- Dosis promedio: Semana 1: 3.2g; Semana 6: 2.4g.
- Debe suplementarse magnesio si se encuentra déficit, deben suspenderse los quelantes de fósforo y reponerse fósfor si los niveles bajan a < 1mg/dL.
- Existe un caso en que se le administró dipiridamola un paciente con SHH en ERCT y mejoraron los niveles de calcio.
Prevención:
- La prevención es tratando el HPTS lo antes posible en pacientes con ERC.
- Aquellos que estén en riesgo debieran recibir calcio oral y calcitriol pre-operatorio. Deberían normalizarse los niveles de 25-OH-vitamina D y 1-25-OH2 vitamina D previo a la cirugía.
- Hay dos series de casos en Inglaterra y Taiwan que evalúan el rol de los bifosfonatos en prevenir el SHH (análogos de los lípidos isoprenoides que inhiben las GTP-asas y hacen que los osteoclastos se inactiven: esto hace que disminuya el espacio de remodelación previo a la cirugía, y menos espacios de remodelación significará menos actividad osteoblástica y menos mineralización sin oposición post-operatoria).
- Los estudios muestran que una infusión de pamidronato en la última hora de HD previo a la cirugía disminuye la caída de calcemia al día 1 y 7 además de la duración de la hospitalización; sin embargo a 3 meses los requerimientos de alfacalcidiol y calcio elemental eran similares. No tuvieron efectos adversos.
Conclusión:
- Pacientes con cambios radiográficos y/o niveles de FA y PTH altas tienen más riesgo de hacer SHH.
- Tratamientos en dosis altas con calcio oral y calcitriol previo y post-operatorio son necesarios.
- Podría considerarse el uso de pamidronato 1-2 días previo a la cirugía.
- Sería prudente crear un registro de estos pacientes para determinar su incidencia, predictores y asociación con outcomes.